наибольшей биологической доступностью обладает пероральная лекарственная форма

Биодоступность пероральных препаратов

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

В условиях интенсивного развития фармацевтической промышленности и огромного разнообразия препаратов для перорального приема у специалистов возникает необходимость обновлять свои знания о препаратах этой категории и процессах, происходящих в организме при их всасывании.

Современные фармацевтические технологии позволяют изменять в определенном диапазоне фармакокинетические параметры перорально принимаемого лекарственного средства. Как правило, эти технологии направлены на повышение биодоступности лекарственного средства и/или уменьшение риска возникновения нежелательных реакций. Объективной характеристикой количества всосавшегося вещества является площадь под кривой концентрация–время (AUC).
На основные фармакокинетические параметры перорально принятого препарата (максимальная концентрация, время ее достижения, период полувыведения, константа скорости элиминации и др.), кроме его физико–химических свойств, существенное влияние могут оказывать состояние желудочно–кишечного тракта пациента и физиологические процессы в системе пищеварения.
В связи с этим представляется важным рассмотреть факторы, влияющие в организме человека на биодоступность лекарственной формы при пероральном приеме.
Физиологические процессы в ЖКТ, влияющие на биодоступность
пероральных лекарственных форм
При пероральном приеме активное вещество таблетки (пока она не растворилась) проходит последовательно ротовую полость, пищевод, желудок, тонкий кишечник.
В ротовой полости таблетка обволакивается слюной. Многие лекарственные формы для перорального приема покрыты специальной оболочкой, препятствующей воздействию на них ферментов слюны, поэтому препараты, назначаемые перорально, не рекомендуется разжевывать.
Длина тонкой кишки – 5 м (двенадцатиперстной – 27–30 см). Пища находится в желудке от 30 мин. до полутора часов, в тонкой кишке – около 4 часов. Как правило, те же самые временные промежутки сохраняются и для лекарственных препаратов, принятых через рот.
Процесс усвоения некоторых лекарственных веществ начинается уже в желудке. Играет роль не только кислотность желудочного сока, но и время опорожнения желудка. У больных с высокой кислотностью желудочного сока вследствие спазма пилорического отдела замедляется опорожнение желудка, в результате чего всасывание лекарственных средств также замедляется. При анацидном состоянии опорожнение желудка наступает быстро, и это приводит к ускорению всасывания лекарственных средств и более быстрому наступлению фармакодинамического эффекта.
Из желудка лекарственное средство поступает в двенадцатиперстную кишку, куда открывается общий желчный проток и проток поджелудочной железы. Компоненты желчи способствуют растворению липофильных препаратов, оболочек, капсул, таблеток с кишечнорастворимым покрытием. В кишечнике активное вещество высвобождается из лекарственной формы и взаимодействует с кишечным соком. При этом соли желчных кислот могут образовывать с некоторыми лекарственными средствами нерастворимые комплексы, что приводит к снижению их биодоступности.
Большинство перорально принимаемых веществ всасывается в тонком кишечнике, имеющем чрезвычайно развитую поверхность (около 200 м2). Скорость поступления в системный кровоток при этом зависит от кровоснабжения кишечника в зоне всасывания.
На процесс всасывания лекарственных веществ существенное влияние оказывает пища. Для большинства лекарственных средств характерно замедление всасывания под влиянием пищи, связанное с замедлением опорожнения желудка. Особенно замедляет эвакуацию желудочного содержимого горячая, кислая, жирная, чрезмерно соленая или сладкая пища, а также пища густой консистенции. Но в некоторых случаях длительное пребывание лекарственных средств в желудке, способствует их более полному растворению и после перехода химуса в тонкую кишку биодоступность может повыситься (например, нитрофурантоин, гипотиазид). В связи с этим прием лекарственных препаратов связывают с режимом питания [1].
Во–первых, пища может выступать в качестве механического барьера, препятствующего контакту лекарственного средства с эпителием кишечника. Во–вторых, ряд продуктов могут оказывать влияние на рН содержимого желудка. В–третьих, пища может взаимодействовать с лекарственными средствами с образованием хелатных комплексов.
Препарат рекомендуется принимать до еды, если нужно быстро создать высокую концентрацию в крови. В остальных случаях считается целесообразным назначать лекарственные препараты после еды. Лекарственные средства, характеризующиеся значительной биотрансформацией при первом прохождении через печень, целесообразно принимать сразу после еды, при этом их биодоступность увеличивается за счет уменьшения пресистемной элиминации.
Следует отметить, что снижение биодоступности при приеме с пищей некоторых лекарственных препаратов не считают показанием к их назначению перед едой, так как при этом лекарственное средство может оказать раздражающее действие, вызвать обострение гастрита, язвенной болезни и способствовать развитию диспептических явлений.
Учитывая особенности фармакокинетики витаминов, их целесообразно принимать во время еды.
Энтеральный (пероральный) путь введения лекарственного средства является самым распространенным в практической медицине.
Он наиболее удобен и относительно безопасен для пациента. Однако для самого препарата это наиболее долгий и трудный путь, в результате которого происходят естественные потери самого активного вещества, достигающего рецепторного аппарата. В связи с этим некоторые вещества не имеют лекарственной формы для приема внутрь, так как они разрушаются ферментами желудочно–кишечного тракта (например, инсулин и другие белки), кислой средой желудка (например, бензилпенициллин).
Механизмы всасывания
Самый простой механизм транспорта лекарственных веществ – пассивная диффузия через мембраны клеток кишечной стенки (энтероцитов). Скорость всасывания в этом случае пропорциональна градиенту концентрации веществ и существенно зависит от их растворимости в мембране (наиболее легко таким путем всасываются липофильные неполярные вещества). Диффузии, как правило, подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации лекарственного средства определяются рН содержимого желудка и кишечника. Необходимо подчеркнуть, что лекарственные средства путем пассивной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и толстой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многих лекарственных средств с замедленным выделением действующего вещества, а также введения лекарственных средств ректальным путем.
Вода, электролиты и малые гидрофильные молекулы (например, мочевина) транспортируются в кровь другим механизмом – фильтрацией через поры в эпителии кишечника.
Активный транспорт, использующий специализированные механизмы клеточных мембран и молекулы–переносчики, обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, неорганических ионов, аминокислот, пиримидинов. Он требует для своего осуществления затрат энергии и характеризуется избирательностью, насыщаемостью, возможностью транспорта против градиента концентрации. При активном транспорте часто наблюдается конкуренция веществ за общий транспортный механизм (например, при усвоении некоторых витаминов и минеральных веществ). Степень всасывания зависит от дозы препарата, так как возможен феномен «насыщения белков–переносчиков».
Основной механизм всасывания ксенобиотков (синтезированных) лекарственных веществ – пассивная диффузия, активный транспорт используется редко. Для веществ природного происхождения, таких как аминокислоты, витамины, эссенциальные микроэлементы и др., в организме имеются специализированные активные транспортные механизмы. В этом случае основной путь усвоения – активный транспорт, а пассивная диффузия начинает играть роль только при очень высоких концентрациях.
Лекарственные вещества с большими молекулами или комплексы лекарственного вещества с крупной транспортной молекулой всасываются путем пиноцитоза. При этом происходит инвагинация мембраны клетки кишечного эпителия и образование пузырька (вакуоли), заполненного захваченной жидкостью вместе с лекарством. Вакуоль мигрирует по цитоплазме клетки к противоположной стороне и освобождает содержимое во внутреннюю среду организма. Однако пиноцитоз не имеет существенного значения для всасывания лекарственных средств и используется лишь в редких случаях (например, при усвоении комплекса цианокобаламина с белком – внутренним фактором Кастла) [1,2].
Фильтрация через поры имеет значение для всасывания лекарственных средств с молекулярной массой менее 100 Да.
Современные технологии
управляемого высвобождения
в производстве лекарственных средств
Современные аналитические методы позволяют определять в плазме крови сверхнизкие концентрации исследуемых лекарственных веществ, что дает возможность строить фармакокинетическую кривую с большой точностью и, соответственно, с большей определенностью судить о ее параметрах. Это в сочетании со знанием механизма усвоения конкретного вещества при пероральном приеме позволяет целенаправленно разрабатывать его лекарственную форму.
Для пероральных таблетированных препаратов применяются такие технологические приемы, как:
– использование вспомогательных веществ;
– гранулирование;
– микрокапсулирование;
– применение специального прессования;
– покрытие оболочками и т.д.
С их помощью можно изменять время распада таблетки, скорость растворения или выделения лекарственного вещества, место выделения и длительность нахождения в определенной зоне желудочно–кишечного тракта (над окном всасывания). А это, в свою очередь, определяет скорость и полноту всасывания, динамику концентрации лекарственного вещества в крови, то есть биодоступность препарата [3].
К сожалению, большинство применяемых в фармацевтике технологий производства таблетированных препаратов не позволяют независимо влиять на время и на место усвоения активного вещества, так как обычно препарат непрерывно продвигается по желудочно–кишечному тракту вместе с пищевым комком или химусом. То есть задержка времени высвобождения активного вещества неизбежно сдвигает место высвобождения ниже по пищеварительному тракту. Для некоторых конкретных препаратов предлагаются оригинальные методы решения этой проблемы: таблетки из микрочастиц с адгезивными свойствами, которые «приклеиваются» к слизистой оболочке, или таблетки, разбухающие в желудке настолько, что плавают на поверхности и/или не могут пройти через пилорический сфинктер в кишечник [4].
На скорость распада таблетки в желудке влияет способ их производства. Так, обычные (прессованные) таблетки прочнее тритурационных (формованных). Скорость распада зависит и от вспомогательных веществ, используемых для придания необходимых свойств таблетируемой смеси (сыпучесть, пластичность, прессуемость, содержание влаги и т.д.).
Кишечнорастворимые таблетки получают путем покрытия их желудочно–резистентной оболочкой или прессованием гранул или микрокапсул, предварительно покрытых такими оболочками. При необходимости оболочки могут обеспечивать и более длительную задержку растворения, чем на 1 час, который таблетка проводит в желудке.
Оболочка может быть достаточно толстой, например, сахарной, которая иногда имеет большую массу, чем ядро таблетки, содержащее лекарственное вещество. Тонкие пленочные оболочки (менее 10% от массы таблетки) могут выполняться из целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина, гуммиарабика и т.д.
Подбором оболочки и введением дополнительных веществ можно достичь замедления нарастания концентрации активного вещества в крови, что важно для снижения риска развития нежелательной реакции и/или сдвинуть время достижения максимума на несколько часов, если требуется продлить действие препарата и тем самым сократить кратность приема в целях повышения комплаентности.
Таблетки пролонгированного действия (ретард), например, обычно получают прессованием микрогранул лекарственного вещества в биополимерной оболочке или распределеннием в биополимерной матрице. При постепенном (послойном) растворении основы или оболочки высвобождаются очередные порции лекарственного вещества.
Современные высокотехнологичные способы доставки позволяют достичь постепенного равномерного высвобождения лекарственного вещества. Например, за счет создания осмотического давления внутри капсулы с действующим веществом. На этом принципе созданы новые лекарственные формы известных препаратов нифедипина (Procardia XL, Pfeizer), оксибутина хлорида (Ditrophan XL, Ortho–McNeil), метилфенидата (Concerta, ALZA) [5,6].
Управляемое (контролируемое) высвобождение может достигаться использованием в таблетках микрокапсул с лекарственным веществом, покрытых специальным полимером. После растворения внешнего слоя внутрь капсулы начинает поступать жидкость и по мере растворения ядра происходит постепенное высвобождение и диффузия лекарственного вещества через мембрану капсулы [7].
Основным фактором, ограничивающим производство и использование подобных лекарственных форм, остается условие необходимости высвобождения всего действующего начала за время прохождения таблеткой основных мест всасывания лекарственных средств в желудочно–кишечном тракте – 4–5 часов.
Проблемы использования технологий управляемого высвобождения для производства комбинированных
препаратов
Особые технологические проблемы ставят перед разработчиками комбинированные препараты, содержащие несколько активных веществ, требующих для оптимального всасывания различных условий.
Разумеется, если требования к месту и времени усвоения для компонентов одинаковы, можно просто таблетировать смесь или при необходимости (например, для ограничения контакта между компонентами при хранении) предварительно гранулировать и капсулировать компоненты.
Если компонентам требуются различные отделы ЖКТ для оптимального всасывания (желудок и тонкий кишечник или проксимальные и дистальный отделы тонкого кишечника), то таблетки прессуют из гранул с разными скоростями растворения. В этом случае возможно также использование технологий многослойного таблетирования или контролируемого высвобождения (с несколькими компартментами).
Если компоненты комплексного препарата должны усваиваться в разное время (но в одном месте желудочно–кишечного тракта), то альтернативы раздельному приему нет. Примером могут служить некоторые пероральные контрацептивы.
Обычно в состав комбинированного лекарственного средства не включают компоненты, отрицательно влияющие на сохранность, усвоение или фармакологическое действие друг друга. С витаминно–минеральными комплексами дело обстоит гораздо сложнее. Многие из них содержат в одной таблетке десятки компонентов, между которыми возможны описанные антагонистические взаимодействия. Закономерны следующие вопросы. Насколько целесообразно объединение в одной таблетке такого большого количества биологически активных веществ? Могут ли современные фармацевтические технологии создать такую лекарственную форму, которая обеспечила бы оптимальное всасывание всех компонентов при одновременном приеме?
Особенности всасывания витаминов
и микроэлементов
Рассмотрим особенности всасывания витаминов в желудочно–кишечном тракте (табл. 1).
Все витамины подразделяются на два класса в зависимости от их растворимости: жирорастворимые (липофильные) и водорастворимые (гидрофильные). К первым относятся витамины A, D, E и K, ко вторым – все витамины группы B, витамины С и H (биотин). Естественно, что растворимость существенно влияет на всасывание.
Жирорастворимые витамины могут перейти в водную среду лишь в составе мицелл, образующихся при эмульгировании желчью (солями желчных кислот) жиров в проксимальном отделе тонкого кишечника. Там же происходит всасывание этих витаминов, т.е. их освобождение из мицелл внутрь клеток кишечной стенки (энтероцитов), транспорт особыми гликопротеинами (хиломикронами) из цитоплазмы энтероцитов в лимфу и кровь. Всасывание жирорастворимых витаминов происходит в основном путем пассивной диффузии и зависит от наличия жиров в химусе.
При всасывании водорастворимых витаминов пассивная диффузия играет заметную роль только при приеме нагрузочных (высоких) доз. При приеме витаминных комплексов, содержащих компоненты в профилактических дозах, основное значение имеет активный транспорт. Механизм транспорта различен для разных витаминов.
В состав профилактических витаминно–минеральных комплексов наиболее часто включают в виде солей следующие макро– и микроэлементы: кальций, магний, железо, медь, йод, селен, цинк, марганец.
Как и витамины, эти минералы всасываются в основном в тонком кишечнике. Для активного транспорта во внутреннюю среду большинству из них требуются переносчики. Однако специфичность транспортного процесса не так велика, как в случае витаминов. Поэтому для минералов нередка конкуренция за общий транспортный механизм, когда присутствие в кишечнике одного минерала снижает всасывание другого. Так, в присутствии кальция и магния усвоение железа может снизиться на 50%.
Минералы могут снижать всасывание и некоторых витаминов, влияя на их растворимость или нарушая работу специфических механизмов активного транспорта. Так, ионы кальция и магния уменьшают растворимость витамина в присутствии меди, цинка или железа снижается всасывание рибофлавина.
Известны также примеры межвитаминного взаимодействия, когда один витамин инактивирует другой или нарушает его всасывание.
Так, витамин С окисляет кобаламин уже в таблетке и блокирует его всасывание при растворении таблетки в пищеварительном тракте.
Для эссенциальных микронутриентов, входящих в состав комбинированных витаминно–минеральных препаратов, известны десятки подобных негативных взаимодействий.
К сожалению, рассмотренные выше современные лекарственные формы выпуска витаминно–минеральных комплексов могут предотвратить только часть таких нежелательных взаимодействий.
Наиболее просто предотвратить нежелательный контакт компонентов в период хранения. Например, раздельное гранулирование смесей, содержащих витамины С и В12, позволяет предохранить последний от окисления.
Но если требуется учесть несколько подобных взаимодействий, то усложнение технологического процесса оказывается неприемлемым по экономическим соображениям.
Нежелательных взаимодействий микронутриентов в желудочно–кишечном тракте, когда компоненты–антагонисты имеют разные места всасывания, можно избежать, если использовать при таблетировании отличающиеся по времени растворения гранулы или делать многослойные таблетки. К сожалению, большинство микронутриентов наилучшим образом усваиваются в одной и той же зоне желудочно–кишечного тракта – в проксимальном отделе тонкого кишечника, который химус проходит за достаточно короткое время (около 3 ч).
Например, для того чтобы предотвратить снижение усвоения железа из таблетки витаминно–минерального комплекса, предлагалось помещать железо в труднорастворимое ядро таблетки, а кальций и другие двухвалентные металлы вводить в растворимый внешний слой [14]. К сожалению, метод оказался неэффективным, так как к моменту высвобождения и растворения ядра таблетка покидала оптимальное для всасывания в ЖКТ место.
Практически невозможно технологическими приемами снизить эффект негативных взаимодействий витаминно–минерального комплекса на метаболических путях организма. Для этого требуется согласованное изменение фармакокинетики компонентов [15].
Максимально эффективным методом предотвращения негативных взаимодействий между компонентами витаминно–минеральных комплексов на сегодняшний день является разделение приема микронутриентов–антагонистов по времени с интервалом в 4 часа.

Источник

Передовая фармакология: не теряйте

Изучаем пероральные формы, улучшающие биодоступность — флотирующие системы, энхансеры, гидрогели и липосомы

Таблетки, капсулы, сиропы и другие препараты, применяемые per os, заслуженно считаются самыми удобными лекарственными формами. Однако, нередко значительная доля лекарственного средства «теряется» при прохождении через пищеварительный тракт. Например, биодоступность некоторых цефалоспориновых антибиотиков едва достигает 50 %. С каждым днем всё больше ученых работает над созданием форм, позволяющих достичь оптимальной биодоступности, по возможности приближенной к 100 %. О самых удачных попытках и самых современных препаратах, которые вот-вот появятся в продаже или уже применяются, читайте в нашей новой статье из цикла материалов об инновационных лекарственных формах.

Per os: путь в кровоток

Прежде чем приступить к описанию технологических процессов и приемов, способных изменить биодоступность, давайте вспомним, какой путь проходит пероральный препарат от момента приема таблетки до поступления вещества в системный кровоток.

Прежде всего лекарство подвергается воздействию кислой среды желудка (pH 2–4) и протеолитических ферментов. Некоторые препараты всасываются в кровь именно в желудке, например, мизопростол, антихеликобактерные средства и др. Однако, большинство ЛС расщепляется в тонком кишечнике. Именно там, при pH 6–7, препараты подвергаются воздействию желчных кислот, а также панкреатических ферментов (включая липолитические). Молекулы лекарства, растворяясь в среде кишечника, всасываются в его стенки, в основном — через клетки эпителия, энтероциты. Затем путем диффузии и/или под действием ряда белковых транспортеров и ферментов препарат выходит из клеток и поступает в системную циркуляцию: через портальную вену и печень или непосредственно в лимфатическую систему [1].

В целом биодоступность включает три составляющие:

Оставшаяся часть лекарственного средства — и не растворившегося, и растворившегося, но не абсорбированного — продвигается в толстый кишечник и, как правило, выводится (за исключением препаратов, которые расщепляются именно в толстой кишке, наподобие сульфасалазина). С учетом того, на каком участке ЖКТ происходит метаболизм лекарственного препарата, и используют различные методы повышения биодоступности. Рассмотрим самые известные на сегодняшний день.

Флотирующие формы

Флотирующие системы доставки лекарств (ФСДЛ — от англ. Floating Drug Delivery Systems) работают за счет способности поддерживать препарат во флотирующем, «плавучем» состоянии на поверхности жидкости в верхнем отделе желудка. В таком виде препарат не подвергается воздействию перистальтических сокращений, и его высвобождение из желудка в кишечник становится управляемым.

Флотирование препарата достигается за счет введения в лекарственную форму специальных компонентов-носителей: полистирола, капсул с воздухом, набухающих гелей и др. [2].

Флотирующие системы — удачный способ увеличить биодоступность ряда препаратов, а именно [3]:

Флотирующие системы уже сегодня разработаны для различных пероральных лекарственных форм (2).

Таблица: Препараты, имеющие лекарственную форму «флотирующая система»

Лекарственная форма Препараты
Таблетки Хлорфенирамина малеат, теофиллин, фуросемид, ципрофлоксацин, капторил, ацетилсалициловая кислота, нимодипин, амоксициллин, верапамил, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, ацетаминофен, ампициллин, циннаризин, дилтиазем, фторурацил, преднизолон
Капсулы Никардипин, хлордиазепоксид, фуросемид, мизопростол, диазепам, пропранолол, уродезоксихолевая кислота
Микросферы Аспирин, гризеофульфин, кетопрофен, ибупрофен, терфенадин
Гранулы Индометацин, диклофенак, преднизолон
Пленки Циннаризин

Основное преимущество флотирующих систем — возможность обеспечить оптимальный метаболизм и биодоступность для ряда лекарственных препаратов. Есть у этих форм и недостатки. Так, эта форма не подходит для препаратов, которые плохо растворяются или нестабильны в ЖКТ. Кроме того, чтобы обеспечить флотирующий эффект, необходимо запивать лекарство большим объемом жидкости — только при таком условии система работает эффективно.

Повышение межклеточной проницаемости препарата

Чтобы увеличить абсорбцию препарата из просвета кишечника в лимфу и далее в кровоток, в состав могут вводить энхансеры — вещества, расширяющие межщелевые контакты, представляющие собой соединения между клетками. Их доля на поверхности кишечного эпителия очень мала — менее 0,1 % от общей площади. Тем не менее известно, что парацеллюлярным путем, в отличие от энтероцитов, могут поглощаться не только растворенные вещества, но и более крупные молекулы, например, белковые [3].

Энхансерами могут служить различные вещества, повышающие уровень ионов кальция внутри клетки: жирные кислоты, глицериды, ацилкарнитины, хитозаны, капрат натрия и др.

Применение энхансеров перспективно прежде всего для пероральных гидрофильных веществ, имеющих низкую биодоступность из‑за слабого сродства к гидрофобной мембране клеток кишечника. Плотные контакты на апикальной стороне энтероцитов не позволяют гидрофильным препаратам проникать внутрь клеток, и поступить в кровоток препараты этой группы могут только через межклеточный путь [3].

Благодаря введению энхансеров в формулу гидрофильного препарата появляется возможность применения лекарственных средств с высокой эффективностью, которые не могут быть использованы перорально в обычных формах из‑за практически нулевой биодоступности [3].

Повышение клеточной абсорбции лекарственного препарата

Существует ряд технологий, обеспечивающих создание лекарственных форм препаратов с изначально низкой пероральной биодоступностью.

Гидрогели

Полимерные гидрогели представляют собой трехмерные сети, состоящие из «сшитых» гидрофильных компонентов. В определенных условиях окружающей среды они могут впитывать большое количество воды или биологических жидкостей, оставаясь нерастворимыми. Физическая целостность гидрогелей поддерживается за счет физических и/или химических поперечных связей [4].

Гидрогели используются в качестве инертной матрицы для контролируемого выделения активного вещества. Оно не связывается с гидрогелем химическими связями, и скорость выделения зависит только от природы и строения гидрогеля.

Поскольку трехмерная структура гидрогелей позволяет контролировать транспорт растворенных веществ, они становятся оптимальными носителями для доставки высокомолекулярных активных веществ, таких как пептиды и белки. Кроме того, гидрогели способны изменяться за счет гидрофильного/гидрофобного баланса, что дает возможность регулировать перенос активного компонента.

Еще более широкие возможности повышения биодоступности открывает использование полимеров, изменяющих степень набухания в зависимости от параметров окружающей среды, в частности, температуры, pH или химического состава. Это обеспечивается за счет использования pH-чувствительных гидрогелей, которые не набухают в кислой среде желудка. Благодаря этому препарат остается в геле, защищенным от разрушения протеолитическими ферментами. В основной или нейтральной среде кишечника комплекс «гидрогель-активное вещество» диссоциирует, гель набухает и препарат высвобождается. Именно такая форма разрабатывается для перорального инсулина [4, 5].

Кроме того, изучаются гидрогели с ингибиторами ферментов. Они тоже рассматриваются в качестве потенциальной формы для перорального введения инсулина. Такая матрица обеспечивает ингибирование протеолитических ферментов желудка и одновременно — прилипание частиц гидрогеля к стенкам тонкого кишечника [5]. Фармакокинетика инсулина в форме гидрогеля в эксперименте сопоставима с таковой при введении инъекционного нативного инсулина.

Эмульсии

Эмульсии защищают активный компонент от химического и ферментативного разрушения в тонком кишечнике. Их липидная фаза состоит из жирных кислот триглицеридов со средней длиной цепи. Абсорбция препарата в таких формах зависит от типа эмульгатора, размера частиц дисперсной фазы, pH, растворимости действующего вещества и других параметров.

Применение в фармацевтике нашли микроэмульсии — термодинамически стабильные изотропные дисперсии раствора лекарственного вещества в ПАВ. Они образуются путем смешивания липофильных и гидрофильных компонентов, ПАВ и со-ПАВ. Благодаря этой технологии удается защитить действующее вещество от ферментативной и химической деградации в тонком кишечнике. Однако, такая форма является химически нестабильной при длительном хранении [6].

Одним из самых популярных и коммерчески обоснованных способов создания эмульсионных форм с повышенной биодоступностью является производство самоэмульгирующихся систем доставки лекарств. Они представляют собой изотропную смесь натуральных или синтетических масел, твердых или жидких поверхностно-активных веществ или одного (нескольких) гидрофильных растворителей и ко-растворителей/сурфактантов [7].

При контакте с водной средой, такой как жидкости пищеварительного тракта, самоэмульгирующиеся системы образуют тонкие эмульсии типа «масло в воде» или микроэмульсии. Мелкие капельки масла быстро перемещаются из желудка в кишечник, что обеспечивает оптимальное перемещение препарата по пищеварительному тракту, сводя к минимуму раздражение, часто встречающееся при длительном контакте между обычными лекарственными препаратами и стенкой кишечника [7].

Самоэмульгирующиеся системы, в отличие от обычных эмульсий, являются физически стабильными, позволяющими регулировать степень абсорбции и профиль концентрации препарата в плазме. Еще одно их преимущество — способность обеспечивать большую межфазную поверхность для распределения лекарственного препарата между фазами «масло» и «вода» [7].

Формы с микро- и наночастицами

Лекарственные формы, представляющие собой микрочастицы, — современные формы продолжительного действия с увеличенной биодоступностью и благоприятным профилем безопасности. Микрочастицы создаются на основе биосовместимых и биоразлагаемых полимерных композиций, мицелл и липосом. Лекарственное вещество, не образующее ковалентных связей с носителем, может быть распределено в «матрице» частицы капсулировано, интегрировано в ее отдельных частях (например, по типу комплекса «гость — хозяин»), или адсорбировано на ее поверхности.

Активация лекарственного вещества в формах с микрочастицами происходит при разрыве химической связи «полимер — лекарственное вещество». Зная природу и свойства такой связи, а также характер поведения полимера в организме, можно регулировать выделение лекарственного вещества и его биодоступность.

Наночастицы, которые также применяются в составе систем адресной доставки, представляют собой высокодисперсные частицы диаметром менее 100 нм. Установлено, что наноразмерные частицы абсорбируются через кишечный эпителий полностью. Протеины и пептиды, инкапсулированные в наночастицы, менее чувствительны к ферментативному разрушению за счет связи с полимерами и лучше абсорбируются в ЖКТ (5).

Наночастицы широко используют для создания противоопухолевых препаратов. Так, впервые применение нанопрепаратов с наночастицами было разрешено FDA* в 1995 году, когда была одобрена регистрация препарата доксорубицин [6]. Еще один яркий пример формы с наночастицами — транспортная форма противоопухолевого препарата паклитаксел [8].

Липосомы

В качестве средств целенаправленной доставки лекарственных веществ к органам-мишеням используют липосомы — везикулы с гидрофильным ядром, окруженным одним или несколькими липидными бислоями размером 50–1000 нм. Обычно они состоят из фосфолипидов, имеющих гидрофильную головку, обладающую сродством к молекулам воды, и неполярные углеводородные цепи гидрофобного характера. Благодаря этим свойствам фосфолипидные молекулы самопроизвольно образуют бислойные липидные мембраны.

Форма и размер образующихся в воде липосом зависят от множества факторов, в том числе кислотности среды, присутствия солей и т. д.

Липосомы менее стабильны по сравнению с микрочастицами, однако считаются перспективным и безопасным способом доставки лекарственного вещества [5]. Резистентность этой формы может быть увеличена за счет покрытия поверхности полиэтиленгликолем (ПЭГ) или муцином [5].

Важным свойством липосом является возможность включить в их состав широкий спектр активных веществ — от неорганических ионов и низкомолекулярных органических соединений до крупных белков и нуклеиновых кислот. Липосомы заполняют антибиотиками, гормонами, ферментами, иммуномодуляторами, цитостатиками, противовирусными, противогрибковыми и противоопухолевыми препаратами, витаминами и вакцинами [9]. Уже сегодня на рынке представлены липосомальные противоопухолевые препараты — даунорубицин, доксорубицин. Ученые предлагают включать в липосомы фрагменты белков вирусных оболочек для внутриклеточной доставки лекарств и ДНК. Изучается использование липосомального гемоглобина в качестве кровезаменителя, липосомальной формы «биоэнергетических» субстратов, в частности, — АТФ и других инновационных препаратов [10], которые смогут открыть новые возможности лечения самых разных заболеваний.

* Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Юридический портал vladimir-voynovich.ru
Adblock
detector